2019-12-09浏览量:792

『锐帮读』微生物肽模拟物可导致致命的炎症性心肌病

导读

心肌炎是一种炎症性心脏病,可发展为致命性心肌病。长期刺激肌球蛋白重链6 (MYH6)特异性T辅助细胞(TH)1和TH 17细胞,可使心肌炎发展为炎症性心肌病,而控制心脏特异性T细胞的心脏毒性程序的机制仍不清楚。

 

本研究使用自发性自身免疫性心肌炎的小鼠模型,证明了心肌炎向致死性心脏病的进展取决于由共生拟杆菌肽模拟物在肠道中留下印记的心肌肌球蛋白特异性TH17细胞。抗生素疗法成功预防小鼠致死性疾病,以及人类心肌炎患者中观察到的拟杆菌特异的CD4T细胞(TCRM)和B细胞应答,均表明来源于微生物的模拟肽可促进遗传易感个体的炎症性心肌病。

 

文献ID

英文题目:Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy

中文题目:来源于微生物的肽模拟物可导致致命的炎症性心肌病

期刊名:《Science》  IF:41.037

年份:2019年11月

通讯作者:Burkhard Ludewig

单位:瑞士免疫生物研究所

 

研究成果

1、自身免疫性心肌炎向扩张型心肌病的微生物依赖性转变

研究使用的转基因小鼠在超过95%的CD4+ T细胞(TCRM)上表达MYH6特异性T细胞受体,这些小鼠均发展为自发性自身免疫性心肌炎,且约有50%的小鼠在SPF条件下发展为致死性心肌病(图1A-1D),而GF-TCRM小鼠的心脏功能正常(图1E-1G)。将GF-TCRM小鼠转移到SPF条件下,GF-TCRM小鼠心脏炎症显著加重(图1I),发展为致死性疾病(图1H)。另外,转移到SPF条件下的GF-TCRM小鼠心脏免疫细胞的浸润加剧(图1J),TH1(图1M)和TH17心脏特异性CD4+ T细胞(图1L)的比例增加,炎症性骨髓细胞在心脏组织中的积累增加(图1N-1Q)。

 

图1.自身免疫性心肌炎向扩张型心肌病的微生物依赖性转变

 

2、MYH6特异性CD4+ T细胞与肠道微生物组的相互作用

与GF条件相比,心脏浸润的CD4+ TCRM细胞在SPF条件下的肠归巢受体的表达显著升高(图2A)。转移的TCRM T细胞最初在固有层,结肠淋巴结和纵隔淋巴结中增殖,随后迁移到心脏组织(图2C)。粪便样本中微生物16S rRNA基因测序结果显示,GF-TCRM小鼠的微生物组与SPF-TCRM小鼠的微生物组更相似(图2D),表明GF-TCRM小鼠获得了SPF-TCRM小鼠的微生物群落。另外,多形拟杆菌(B.theta)产生的β-半乳糖苷酶(β-gal)模拟肽与MYH6具有高度相似性,CD4+ TCRM T细胞表现出的β-gal功能亲和力有助于TCRM T细胞在体外和体内的有效活化(图2F-2H)。用B.theta的β-gal对TCRM小鼠进行定植会减少免疫细胞在心肌中的积累(图2I),并显著降低心脏和结肠中肌球蛋白特异性TH17细胞的活性(图2J)。此外,在SPF条件下,β-gal导致TCRM小鼠的IgA反应显著降低(图2K、2L)。

 

图2.MYH6特异性CD4+ T细胞与肠道微生物组的相互作用

 

3、TCRM模型中抗生素治疗对致死性心脏病和免疫反应性的影响

通过抗生素治疗对肠道微生物组进行干预,可预防致命的心肌病(图3A),并减少心脏炎症(图3B)。广谱抗生素降低了粪便样品中的B. theta水平(图3C),并且在第28天显著改善了心脏病(图3D)。在接受各种抗生素治疗的Rag1–/–受体的心脏中,CD45+免疫细胞和TCR转基因CD4+ T细胞(图3F)的积聚明显减少。抗生素治疗降低了B.theta特异性IgG抗体的水平,但该治疗对针对B.distasonisB.vulgatusE.cloacae的IgG 抗体反应有不同的影响(图3H)。

 

图3.TCRM模型中抗生素治疗对致命性心脏病和免疫反应性的影响

 

4、人类心肌炎患者对拟杆菌和心脏肌球蛋白抗原的免疫反应性

之后,研究评估了活检证实为急性心肌炎的人类患者的血清抗拟杆菌IgG应答,与健康对照组相比,急性心肌炎患者表现出明显升高的B.theta特异性IgG反应(图4A)。这些患者的临床改善(图4B、4C)伴随着针对B.theta的血清反应性降低(图4A)。抗B.theta IgG反应性低的患者(图4A中的黑框)的综合临床评分显著低于高应答组(图4D)。此外,在心肌炎患者和健康对照之间,针对其他拟杆菌属的IgG抗体反应性没有差异(图4E)。与健康对照相比,患者外周血T细胞对MYH6和β-gal肽表现出明显更高的干扰素(IFN-γ)反应性(图4I)。此外,MYH6和β-gal11-25肽反应性之间存在显著相关性(图4J),表明在人类心肌炎患者中,心脏特异性CD4+ T细胞与细菌肽发生交叉反应。另外,免疫细胞的积累仅在接受来自B.theta阳性患者移植的TCRM小鼠受体的心脏中显著增加(图4K、4L)。

 

图4.人类心肌炎患者对拟杆菌和心脏肌球蛋白抗原的免疫反应性

 

研究结论

1、微生物群的存在促进了心脏特异性CD4+ T细胞中TH17表型的印记和TCRM小鼠心脏组织中炎症性骨髓细胞的积累。

2、心脏特异性CD4+ T细胞可以塑造结肠微生物群落,不同的微生物群落提供了可以激活MYH6特异性CD4+ T细胞的模拟肽。

3、心脏特异性CD4+ T细胞与肠道中的微生物发生特异性相互作用,从而影响全身免疫反应。

4、人类的炎症性心肌病,部分是通过源自肠道微生物群的肽模拟物激活心脏特异性Th细胞来驱动。

 

亮点

文章通过对TCRM小鼠模型和人类心肌炎患者各项指标的研究,说明了通过抗生素治疗的易感患者的微生物群,可能会减轻疾病的严重程度,为炎症性心肌炎的防治提供了新思路。

 

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