2018-12-29浏览量:249

『锐帮读』粪菌移植在癌症治疗中的应用:现状及展望

文献ID

题目:Fecal microbiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives

译名:粪菌移植在癌症治疗中的应用:现状及展望

期刊:International Journal of Cancer

发表时间:2018  IF:7.36

作者:陈丹凤、吴静怡、金多晨、王邦茂、曹海龙

单位:天津医科大学总医院消化科

研究成果

1、肠道微生物与癌症的发生

近些年来,人们对肠道微生物在癌变过程中的作用有了越来越多的认识。肠道中的菌群失调和某些单个细菌可通过激活致瘤途径、诱导炎症和损伤宿主DNA等方式诱发或促进癌症的发展。

▶ 一些细菌产生的或自身拥有的蛋白质,可促进β-连环蛋白从E-钙粘蛋白中分离出来,从而激活了参与致癌作用的β-连环蛋白信号通路。

▶ 肠道菌群失调导致来源于细菌的短链脂肪酸的含量降低。

▶ 肠道菌群失调可通过toll样受体的微生物相关分子模式发挥促炎作用,从而导致促炎细胞因子的合成与释放,促进癌变的发生。

▶ 许多细菌可通过释放特定代谢物来破坏DNA诱导癌症的发生。

2、癌症中的特殊病原微生物

目前对几种细菌及其促癌机制的研究主要集中在细胞和动物水平上,包括有毒代谢物的产生、肠道微环境的改变、致癌信号通路的诱导等。

▶ 幽门螺杆菌通过分泌毒力因子,可激活多条促癌信号通路,从而促进慢性胃炎和胃癌的发生发展。

▶ 脆弱拟杆菌分泌的脆弱拟杆菌毒素可引起肠道炎症和结肠上皮细胞DNA的损伤,进而促进结直肠癌的发生。

▶ 大多数结肠癌组织中都存在革兰氏阳性机会致病菌Sgg,且Sgg已被证明可以通过β-连环蛋白信号通路促进结直肠癌的发生发展。

▶ 致病性大肠杆菌产生的毒素参与肿瘤的发生。

▶ 在结肠肿瘤组织中富集的革兰氏阴性口腔共生菌——具核梭杆菌(Fn)诱导促炎症反应,从而促进肿瘤细胞的增殖。此外,Fn还可以诱导癌细胞自噬从而导致化疗耐药性与肿瘤的术后复发。例如,健康对照组、结直肠腺瘤患者和CRC患者中的Fn丰度呈逐渐增加的趋势,说明Fn在CRC早期诊断中具有潜在的应用价值。

3、FMT在治疗各种癌症及癌症相关并发症中的应用

图1 粪菌移植治疗癌症的可能机制

 

FMT治疗消化系统癌症

胃肠道癌:胃癌的发生与幽门螺杆菌和某些口腔微生物有关,包括Fn、微小小单胞菌和胃肠链球菌等。有研究表明,胃癌组织中胃肠链球菌、微小小单胞菌、咽峡炎链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和Fn显著富集,而幽门螺杆菌丰度显著降低。CRC患者和健康个体的粪便菌群存在显著差异,如患者中乳酸菌和双歧杆菌等丰度降低,而葡萄球菌、梭杆菌和厌氧链球菌等丰度增加。

该团队之前的研究发现,脱氧胆酸诱导的肠道菌群失调在CRC的发展过程中发挥着重要影响。同样,有研究证实CRC患者FMT可以降低微生物多样性,促进肠道肿瘤的形成。而健康小鼠FMT可以改善炎症反应,提高其对CRC的耐受性。

肝癌:肠道与肝脏通过门静脉系统相互联系,肝脏可通过门静脉暴露于肠道微生物群中并提供肠源性内毒素(如脂多糖和脱氧胆酸),因此肠道菌群失衡与慢性肝病和肝癌的发生发展密切相关。

FMT对肝病疾病的治疗作用已在动物模型和临床研究中得到证实。据报道,FMT可改善小鼠高脂饮食引起的肝脏损伤和脂代谢,增加了肠道微生物的多样性并改善动物模型的认知功能。临床研究发现,FMT可以恢复晚期肝硬化患者抗生素诱导的微生物失调,提高认知能力,改善生活质量。

胰腺癌:口腔微生物的组成在健康人与胰腺癌个体之间存在差异。胰腺癌组中,放线菌和牙龈卟啉单胞菌明显增多,梭杆菌门和纤毛菌属明显减少。此外,胰腺癌组织中梭杆菌的高丰度与预后不良存在着独立的关系,揭示口腔微生物可以作为一种特异、无创性的胰腺癌诊断标志物。

研究发现,胰腺导管腺癌患者FMT可以加速无菌小鼠的肿瘤进程,表明以微生物为靶点来治疗胰腺癌具有非常重要的意义。

 FMT治疗非消化系统癌症

乳腺癌:目前关于肠道微生物群与乳腺癌之间直接关系的研究相对较少。Goedert等人发现,与健康对照组相比,乳腺癌患者的粪便菌群组成发生改变,α多样性显著降低。同时,动物实验表明益生菌可以调节肠道微生物群,从而达到预防乳腺癌的目的。

黑色素瘤:两种不同肠道微生物组成的小鼠(JAX和TAC)体内黑色素瘤的生长及其对PD-L1免疫治疗响应具有显著差异。同时,近期有研究发现微生物含量与免疫治疗响应之间存在显著相关性,多形拟杆菌、普鲁士尼茨菌和丝状霍尔德曼氏菌在对肿瘤免疫治疗响应的患者中显著富集。

将响应治疗的黑色素瘤患者的粪便转移到小鼠体内可以提高免疫治疗的效果,而FMT在临床中的效果正在研究中。因此,可以通过FMT移植健康的肠道微生物来增强黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫能力。

FMT治疗癌症相关的并发症

艰难梭菌感染(CDI):艰难梭菌感染是抗生素相关性腹泻中最常见的原因,也是导致癌症患者高发病率和死亡率的主要原因。化疗、频繁使用广谱抗生素、长期住院、免疫抑制等因素破坏肠道内菌群平衡,造成原发性和复发性CDI的发生。2013年,FMT被纳入治疗复发性CDI的指南,其有效率可达90%以上。此外,胆汁酸代谢的调节也是FMT治疗CDI的机制之一。

放射性肠炎:放射治疗是癌症治疗的一个主要的方法,但由于其可能引起严重的组织损伤等副作用使它的应用受到了限制。小肠上皮细胞对辐射敏感性高和较高的周转率使其成为辐射性损伤的主要部位。辐照小鼠FMT加重了无菌小鼠的辐射损伤,而健康小鼠FMT显著缓解了辐射诱导的胃肠道综合征,提高了辐照小鼠的存活率。因此,FMT可作为一种肿瘤放射治疗的放射防护剂以便改善预后。

移植物抗宿主病:由于移植后异体供者移植物中的T淋巴细胞攻击宿主健康组织导致的移植物抗宿主病(GVHD),是造血干细胞移植(HSCT)相关死亡的主要原因。临床研究发现肠道菌群多样性是异基因HSCT新的独立预后因素。异基因HSCT会造成肠道菌群失衡,多样性下降,而肠道多样性较高的患者预后较好,生存时间较长。2016年Kakihana K首次成功地将FMT应用于肠内急性GVHD治疗中,发现接受FMT后,3例达到完全缓解,1例达到部分缓解。

4、FMT的安全性

FMT作为一种新兴的治疗方法,由于粪菌组成和致病性不明,且涉及到伦理问题,故该方法一直备受争议。另外,由于该技术应用时间较短,还缺乏长期的安全性研究,因此,对FMT后的患者进行密切的跟踪和仔细的记录显得尤为重要。虽然FMT可以取得一些有效的临床效果,但从以往发表文章的结果中可以看到,FMT后的受体仍然可能会发生严重的副作用。因此,我们还需要高质量的临床数据来进一步研究FMT的实用性和有效性。

5、结论与展望

FMT不仅可以改善肠道微生物组成、缓解癌症症状,还具有提高肿瘤免疫治疗效果的作用。肠道微生物与癌症的关系为癌症的诊断和治疗提供了新的思路,然而,FMT治疗的有效性尚缺乏高质量的大样本随机对照研究,相信随着肠道微生物学的快速发展,FMT将成为一种有前景的癌症治疗方法。 

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